สาเหตุของธาลัสซีเมีย เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่ทำหน้าที่ควบคุมการสังเคราะห์ฮีโมโกลบิน (Hemoglobin) ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญในเม็ดเลือดแดง ฮีโมโกลบินทำหน้าที่ลำเลียงออกซิเจนจากปอดไปยังอวัยวะต่าง ๆ ทั่วร่างกาย รวมทั้งลำเลียงคาร์บอนไดออกไซด์ไปยังปอด ดังนั้นในผู้ที่ป่วยเป็นโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียจึงมียีนโกลบินที่ผิดปกติ ทำให้สร้างโปรตีนโกลบินไม่ได้หรือสร้างได้น้อยลง เม็ดเลือดแดงเกิดพยาธิสภาพ ขาดความยืดหยุ่น และมักถูกม้ามทำลาย นำไปสู่ภาวะโลหิตจางหรือภาวะซีด (Anemia) ส่งผลให้เม็ดเลือดแดงลำเลียงออกซิเจนไปยังส่วนต่าง ๆ ของร่างกายได้น้อยลง ทำให้ผู้ป่วยเกิดอาการอ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย และมีการเจริญเติบโตที่ผิดปกติ
ทั้งนี้ ธาลัสซีเมียเป็นโรคโลหิตจางที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในลักษณะยีนด้อย (Aotusomol Recessive) ผู้ที่มียีนธาลัสซีเมียบนโครโมโซมเพียงยีนข้างเดียวจึงไม่เกิดอาการใด และเป็นเพียงพาหะ ดังนั้นหากเด็กได้รับยีนธาลัสซีเมียจากพ่อหรือแม่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งก็จะเป็นพาหะของโรค แต่ถ้าหากเด็กได้รับยีนธาลัสซีเมียจากทั้งพ่อและแม่ จะส่งผลให้เด็กป่วยเป็นโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย และยิ่งจำนวนยีนมีความผิดปกติมากเท่าไหร่ อาการป่วยของโรคก็รุนแรงมากขึ้นตามไปด้วย
