สาเหตุของฝีบริเวณผิวหนังมักเริ่มมาจากการติดเชื้อภายในรูขุมขน ต่อมน้ำมัน หรือต่อมเหงื่อใต้ผิวหนัง ซึ่งร่างกายก็จะตอบสนองต่อการติดเชื้อโดยการส่งเซลล์เม็ดเลือดขาวไปยังบริเวณดังกล่าวเพื่อกำจัดเชื้อ โดยเซลล์บางส่วนที่ตายจะคงอยู่ภายในที่ว่างในฝีและเกิดเป็นหนองสะสมในขณะที่การติดเชื้อยังคงดำเนินต่อไปภายในตุ่มฝี
เชื้อส่วนใหญ่ที่เป็นสาเหตุของฝีคือ เชื้อแบคทีเรีย โดยเฉพาะสแตฟิโลค็อคคัส ออเรียส (Staphylococcus Aureus) และสเตรปโตค็อคคัส พัยโอจีเนส (Streptococcus Pyogenes)
ส่วนสาเหตุของการเกิดฝีภายในร่างกายมักเป็นการติดเชื้อที่เนื้อเยื่อบริเวณอวัยวะภายใน โดยอาจมีสาเหตุมาจาก
การติดเชื้อบริเวณเนื้อเยื่ออวัยวะต่าง ๆ
เนื้อเยื่อภายในร่างกายอาจเกิดการติดเชื้อ และเชื้อแพร่กระจายสู่เนื้อเยื่ออื่น ๆ ที่ใกล้เคียงผ่านหนอง ของเหลว หรือกระแสเลือดที่ติดเชื้อ โดยสาเหตุที่มักพบในกลุ่มนี้ก็เช่น
- ไส้ติ่งอักเสบและแตกภายในช่องท้อง
- ลำไส้อักเสบเรื้อรัง
- การติดเชื้อภายในถุงน้ำดี ตับอ่อน หรือรังไข่
- การติดเชื้อภายในอุ้งเชิงกราน
- การติดเชื้อปรสิต
อวัยวะภายในได้รับบาดเจ็บกระทบกระเทือนและเกิดความเสียหาย
ตัวอย่างสาเหตุในกลุ่มนี้ก็เช่น ลำไส้ทะลุ รังไข่ทะลุ
การผ่าตัดช่องท้อง หรือการบำบัดรักษาโรคต่าง ๆ
การรักษาทางการแพทย์บางชนิด อย่างการผ่าตัด หรือการใช้ยา ก็อาจส่งผลให้เกิดฝีภายในร่างกายได้เช่นกัน เช่น การใช้ยาสเตียรอยด์รักษาอย่างต่อเนื่อง การทำเคมีบำบัด
ทั้งนี้ เนื่องจากการเกิดฝีมักเกี่ยวเนื่องกับระบบภูมิคุ้มกันในเซลล์เม็ดเลือดขาว ผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอจึงมีความเสี่ยงต่อการเกิดฝีมากกว่าเมื่อเทียบกับบุคคลทั่วไป เพราะร่างกายมีความสามารถในการต้านเชื้อโรคน้อยกว่า โดยตัวอย่างกลุ่มผู้ที่เสี่ยงต่อการเกิดฝี เช่น
- ผู้ที่มีระบบภูมิคุ้มกันอ่อนแอ
- ผู้ที่ได้รับการผ่าตัดช่องท้อง
- ผู้ป่วยที่ใช้ยาสเตียรอยด์อย่างต่อเนื่อง
- ผู้ป่วยที่กำลังทำเคมีบำบัด
- ผู้ป่วยโรคลำไส้อักเสบเป็นแผลเรื้อรัง
- ผู้ป่วยโรคเบาหวาน ลูคีเมีย มะเร็ง เอดส์
- ผู้ป่วยที่ได้รับบาดเจ็บอย่างรุนแรง หรือมีแผลไหม้รุนแรงบริเวณผิวหนัง
- ผู้เสพติดสุราหรือยาเสพติด
นอกจากนี้ ยังมีสาเหตุปัจจัยอื่นที่อาจยิ่งเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดฝีได้อีกด้วย ได้แก่
- การอยู่อาศัยในสภาพแวดล้อมที่ไม่สะอาด
- การอยู่ใกล้ชิดกับผู้ป่วยที่เป็นโรคติดเชื้อทางผิวหนัง
- การมีสุขอนามัยที่ไม่ดี
