โรคซึมเศร้ามีปัจจัยการเกิดที่ค่อนข้างซับซ้อนและหลากหลาย สาเหตุของโรคซึมเศร้าในผู้ป่วยแต่ละรายอาจแตกต่างกันไป ดังนี้
การทำงานของสมอง
โรคซึมเศร้าอาจมีสาเหตุหนึ่งมาจากการทำงานของสมองที่ผิดปกติ เนื่องจากสารสื่อประสาทในสมอง (Neurotransmitters) ที่ไม่สมดุลกัน โดยมีปริมาณมากหรือน้อยเกินไป ซึ่งสาเหตุการเกิดโรคซึมเศร้านั้นซับซ้อนมากกว่าความผิดปกติของสารเคมีในสมอง
โดยสันนิษฐานว่าเป็นการเชื่อมต่อ การเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท และการทำงานของวงจรประสาทที่ส่งผลต่อการเกิดภาวะซึมเศร้าด้วย อีกทั้งปัจจัยด้านอื่นร่วม เช่น พันธุกรรม ลักษณะนิสัย การเผชิญเหตุการณ์ตึงเครียดหรือมีอาการเจ็บป่วย
พันธุกรรม
พันธุกรรมที่ทำหน้าที่คอยควบคุมส่วนต่าง ๆ ของร่างกายและสมอง อาจถ่ายทอดภาวะซึมเศร้าจากรุ่นหนึ่งไปยังอีกรุ่นหนึ่งได้ การทำงานของพันธุกรรมที่ผิดแปลกไป จึงทำให้ชีววิทยาในร่างกายเปลี่ยนไป ซึ่งนำไปสู่ภาวะไม่เสถียรทางอารมณ์หรือพัฒนาไปเป็นภาวะซึมเศร้าได้ในที่สุด
ทั้งนี้ การที่มีบรรพบุรุษเป็นโรคซึมเศร้าแล้ว ไม่จำเป็นต้องทำให้รุ่นลูกหลานเป็นโรคซึมเศร้าไปด้วยเสมอไป จะต้องประกอบกับปัจจัยข้ออื่น ๆ ด้วย
บุคลิกภาพและลักษณะนิสัย
อีกหนึ่งปัจจัยที่มีส่วนสำคัญและเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้าก็คือลักษณะนิสัยเฉพาะตัว โดยนักจิตวิทยาชี้ว่าทัศนคติและมุมมองต่อโลกจะส่งผลต่อความรู้สึกของเราเอง ดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่ผู้ที่มีความมั่นใจในตัวเองต่ำ เกิดความวิตกกังวลง่าย ชื่นชอบความสมบูรณ์แบบ อ่อนไหวต่อการวิจารณ์ และชอบตำหนิตัวเอง จะมีแนวโน้มเกิดภาวะซึมเศร้าได้ง่ายกว่า
เหตุการณ์ตึงเครียดในชีวิต
เนื่องจากความสามารถในการรับมือกับปัญหาและความสูญเสียของแต่ละคนที่ไม่เท่ากัน โรคซึมเศร้าในหลายรายจึงเกิดขึ้นจากการเผชิญกับเหตุการณ์ในชีวิตที่ตึงเครียดหรืออยู่ในสภาวะย่ำแย่ เช่น ความเศร้าจากการสูญเสียบุคคลอันเป็นที่รัก การสูญเสียสัตว์เลี้ยง การตกงาน ปัญหาด้านความสัมพันธ์ การเผชิญความรุนแรง หรือถูกคุกคามทางเพศ
หรือแม้แต่เหตุการณ์ในด้านดีอย่างการเริ่มต้นงานใหม่ การสำเร็จการศึกษา การแต่งงานก็สร้างความตึงเครียดและนำไปสู่ภาวะซึมเศร้าได้เช่นกัน โดยเฉพาะหากมีความเสี่ยงด้านพันธุกรรมที่เป็นตัวกำหนดลักษณะนิสัยในทางอ่อนไหวต่อสิ่งกระทบ ความเครียด สิ้นหวัง และความเศร้าจากการสูญเสียด้วยแล้วก็ยิ่งง่ายที่จะพัฒนาไปสู่การมีภาวะซึมเศร้า
อาการเจ็บป่วย
โรคที่รุนแรงและเรื้อรังสามารถทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนอย่างอาการซึมเศร้าตามมา โรคที่รู้จักกันดีว่าส่งผลต่อภาวะซึมเศร้าคือภาวะขาดฮอร์โมนไทรอยด์ (Hypothyroidism) ซึ่งผู้ป่วยจะมีระดับฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำเกิน จนทำให้เหนื่อยล้าและเข้าสู่ภาวะซึมเศร้าได้
นอกจากนี้ ผู้ป่วยโรคหัวใจกว่าครึ่งที่เคยป่วยโรคหัวใจกล่าวว่าตนเคยมีอาการซึมเศร้า โดยจะส่งผลให้ผู้ป่วยทำให้ฟื้นตัวช้า มีปัญหาเกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือดได้ในอนาคต และมีความเสี่ยงสูงที่จะเสียชีวิตภายใน 6 เดือน และยังมีผู้ป่วยโรคเรื้อรังอีกมากมายเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซึมเศร้า เช่น โรคพาร์กินสัน อัลไซเมอร์ หลอดเลือดในสมองแตก เอสแอลอี เอดส์ มะเร็ง เบาหวาน
การใช้ยารักษาโรคบางชนิด
ผลข้างเคียงจากยาบางชนิดอาจทำให้ผู้ป่วยเกิดภาวะซึมเศร้าได้ เช่น ยาจำพวกสเตียรอยด์ ยาบาร์บิทูเรต (Barbiturates) ยาเบนโซไดอะซีปีน (Benzodiazepines) ยารักษาสิวไอโซเทรทิโนอิน (Isotretinoin) ยาระงับปวดจำพวกมอร์ฟีน ยาต้านไวรัสบางชนิด เหล่านี้ล้วนเพิ่มความเสี่ยงภาวะซึมเศร้า
ดังนั้นหากมีอาการของภาวะซึมเศร้าหลังการใช้ยาใด ๆ ผู้ป่วยต้องบอกแพทย์เพื่อพิจารณาเปลี่ยนยาตัวใหม่หรือลดปริมาณเพื่อกำจัดผลข้างเคียงที่ทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า
