โรคซึมเศร้าแม้ว่าจะเป็นโรคที่รักษาให้หายขาดได้ แต่ในกรณีที่เกิดจากสารเคมีหรือความผิดปกติของการทำงานในสมองก็เกินความสามารถที่ผู้ป่วยจะป้องกันได้
อย่างไรก็ตาม การป้องกันโรคซึมเศร้าอาจทำได้โดยกำจัดปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ เช่น การรักษาพฤติกรรมทางสุขภาพที่ดี กินแต่อาหารที่มีประโยชน์และออกกำลังกายเพื่อลดโอกาสเกิดโรคต่าง ๆ และภาวะซึมเศร้าที่อาจเกิดแทรกซ้อนมาได้ ควรหาเวลาผ่อนคลายจากความเครียด ออกไปทำกิจกรรมเพื่อความสนุกสนานบ้าง เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะซึมเศร้า
ทั้งนี้เพื่อนและครอบครัวมีส่วนสำคัญในการช่วยให้ข้ามผ่านช่วงเวลายากลำบากที่เสี่ยงต่อการเผชิญภาวะซึมเศร้า และหากปรากฏสัญญาณระยะแรกเริ่มของภาวะซึมเศร้าก็ควรรับการรักษาทันทีเพื่อป้องกันไม่ให้อาการแย่ลง ส่วนผู้ที่เคยป่วยเป็นโรคนี้มาก่อน อาจป้องกันการกลับไปเผชิญภาวะซึมเศร้าอีกครั้งได้ด้วยการรักษาแบบดูอาการระยะยาว
